Target to B!: Immunotherapie op maat bij auto-immuunziekten

Voor het SGF Programma Immunologie trokken de Samenwerkende Gezondheidsfondsen (SGF) en de Topsector Life Sciences & Health (LSH) aangevuld met cofinanciering door het bedrijfsleven 17,5 miljoen euro uit voor veelbelovende immunologische onderzoeken. Target to B! vormt samen met DC4Balance en TIMID de drie consortia uit het programmadat financiering ontving. Ondanks dat elk project haar eigen focuspunten heeft, linken ze direct aan elkaar en helpen ze elkaar verder. “Door dit programma is er samenwerking tot stand gekomen.”, vertelt Prof. Taco Kuijpers MD PhD, kinderarts en specialist Infectieziekten & Klinische Immunologie bij AmsterdamUMC.

Als hoofdonderzoeker binnen het ‘Target to B!’-programma probeert Kuijpers in samenwerking met vele andere onderzoekers, bedrijven en patiënten een beeld te krijgen van B-cel ontwikkeling, – ziekte, en -afweer, en de invloed van verschillende B-cel behandelingen te doorgronden.

Wat zijn B-celziektes?

B-cellen zijn witte bloedcellen die normaal antistoffen maken tegen bacteriën en virussen. Onder sommige omstandigheden maken deze B-cellen antistoffen tegen lichaamseigen eiwitten. Dat betekent eigenlijk dat je verkeerde reacties in het lichaam krijgt. Wij noemen dat auto-immuun, oftewel afweer tegen het eigen lichaam. Deze afweer tegen het eigen lichaam kan zich manifesteren op heel verschillende wijzen.

Wat is er in het Target to B! project onderzocht?

“Target to B! onderzoekt wat uniek en wat overkoepelend is aan de verschillende auto-immuun ziekten.”

We weten dat onder sommige omstandigheden ziekmakende antistoffen tegen lichaamseigen cellen worden gemaakt (autoantistoffen). Maar er zijn nog veel openstaande vragen. Waarom zijn de uitkomsten van beloop en behandeling zo verschillend? Waarom zijn sommige behandelingen die wij instellen als dokter, als behandelaar, af en toe zeer effectief bij sommige ziekten en bij andere auto-immuunziekten met een autoantistof totaal niet? Wat is er dan zo uniek aan een bepaalde ziekte bij een patiënt die niet reageert ten opzichte van iemand met dezelfde ziekte die wél reageert op de ingestelde behandeling? Of wat is er dan zo uniek aan een bepaalde autoantistof binnen deze auto-immuunziekten?

“Al deze vragen zijn merkwaardig genoeg slecht onderzocht omdat men als behandelaar meestal vanuit het eigen specialisme denkt aan de ‘eigen’ auto-immuunziekte en patiënten.”

Hierbij wordt niet over de schutting gekeken bij een andere collega specialist die een ziekte behandelt die ook door een autoantistof gedreven wordt en al dan niet eender verloopt en behandeld wordt.

Om de verschillende ziektebeelden naast elkaar te zetten is ons unieke consortium tot stand gebracht. Het is daarmee een ziekte overstijgend, vergelijkend onderzoek, gericht om meer van dit soort fenomenen te kunnen begrijpen met als uiteindelijke doel om patiënten een betere behandeling aan te kunnen bieden.

Op welke manier is Target to B! ziekte-overstijgend?

Binnen het Target to B! programma dragen veel verschillende partners bij met allemaal hun eigen expertise. Deze partners kijken op verschillende manieren naar hetzelfde fenomeen bij de verschillende ziektebeelden. Samen kijken ze vanuit verschillende expertises naar dezelfde vragen: Hoe raken B-cellen geactiveerd? Welke mechanismen zijn daarvoor nodig? Hoe werkt dat en wat betekent het voor de presentatie en beloop van de ziekte zelf en voor de patiënt? Wat is de overeenkomst of het unieke en kritische verschil in B-cel gedrag tussen de verschillende patiënten en ziektebeelden?

“Elke partner brengt een eigen expertise in binnen het consortium.”

De één kijkt vooral naar hoe een B-cel geactiveerd wordt en de ander kijkt bijvoorbeeld naar de gelijkenissen, verschillen en werking van autoantistoffen. Dat kan wellicht grote betekenis hebben voor het beloop van de ziekte of de reactie op bepaalde B-cel therapie bijvoorbeeld. En wat het effect is op weefselniveau, welke cellen zijn in de weefselschade dan betrokken en hangt dat samen met het type autoantistof en hun specifieke kenmerken. Kortom: dit soort zaken worden eigenlijk door de verschillende partners bestudeerd en bij elkaar gelegd om zo een compleet plaatje te krijgen.

Verder zijn we bezig met het uniformeren van de B cel behandelingen. Zo zijn de protocollen van de behandelaren naast elkaar gelegd. Het uniformeren staat toe een grotere en betere vergelijking tussen de verschillende ziektebeelden tot stand te brengen.

Welke wetenschappelijke resultaten hebben jullie tot nu toe bereikt?

Eén van de dingen die zeker geldt, is dat je gemeenschappelijke gedachten en ideeën over de verschillende ziektebeelden en hun behandelingen begint te ontwikkelen.

“Zo ontdekten we dat sommige auto-immuunziekten worden uitgelokt door een duidelijk aantoonbare en herkenbare prikkel (dat kan uiteraard verschillend zijn per ziekte) en monofasisch zijn in het beloop als je deze ziekte goed behandelt.”

Monofasisch wil zeggen: ze ontstaan één keer en je kunt het gelukkig weer zien uitdoven met een adequate gerichte behandeling. Andere auto-immuunziekten die door B-cellen worden gemedieerd, zijn echter chronisch. Zo konden we vaststellen dat de karakteristieken van de antistoffen inderdaad kunnen verschillen tussen monofasische en chronische ziekte. Dit soort bevindingen stelt je in staat om nieuwe vragen te stellen: Waarom zijn ze verschillend? Hoe komt dat? Kunnen we op zoek gaan naar die factoren die bepalen dat ze verschillend zijn? Is dat misschien een aanknopingspunt voor andere soorten therapie?

Jullie hebben ook onderzoek gedaan naar het effect van Covid-19 vaccins op auto-immuunziekten. Wat zijn jullie hierbij te weten gekomen?

Het Target to B! programma heeft ons tijdens de coronapandemie ook in staat gesteld om heel snel vaccinatiestudies op te zetten binnen de patiëntenpopulatie die wij bestuderen. Er werden hierbij twee vragen beantwoord:

1. Iemand heeft een auto-immuunziekte en krijgt Door de vaccinaties wordt de patiënt weer onderhevig gesteld aan prikkels. Komt de auto-immuunziekte terug door vaccinaties tegen het coronavirus (of door het virus zelf)? Uit het onderzoek is gebleken dat de ziekte niet terugkomt als de patiënt eenmaal goed onder behandeling is.
2. Iemand heeft een auto-immuunziekte en krijgt immuunsuppressie. Maakt de patiënt de juiste antistoffen aan tegen het coronavirus of de bestanddelen in het coronavaccin? Uit het onderzoek is gebleken dat de reactie van het afweersysteem om antistoffen te maken tegen het virus of het vaccin niet aan de ziekte zelf ligt. De behandeling van de auto-immuunziekte bepaalt hoe de patiënt reageert. Het is dus afhankelijk van het type immuunsuppressieve middelen of de combinatie van middelen die bepalend zijn.

“Gelukkig hebben we ook kunnen vaststellen dat het vaccinatieprogramma tegen corona goed effect heeft.”

Zelfs bij patiënten die met de meest krachtige B cel behandeling te maken heeft (CD20 B-cel depletie) omdat ook voldoende T-cellen worden geïnduceerd die je beschermen tegen virussen. Met elke vaccinatie krijg je weer een oppepper of ‘boost’ om die T-cellen tegen het coronavirus te activeren. Dus ook al heeft iemand geen B-cellen meer door de behandeling en er geen antistoffen tegen het virus gemaakt kunnen worden, ook dan is de patiënt wel degelijk enigszins beschermd. Het is mooi dat dankzij de Target to B! samenwerking in één gemeenschappelijk platform er tijdens de corona-pandemie zo snel onderzoek naar het virus en het effect van gerichte vaccinatie in deze groep van patiënten met immuunsuppressieve middelen gedaan kon worden. Daarmee zijn we dus breder aan het werk gegaan dan initieel was gepland.

Wat is het belang geweest van samenwerking over verschillende specialisaties heen?

“Sterke domein overstijgende samenwerking is essentieel.”

Doordat de specialisten met elkaar in gesprek zijn gegaan, begrijpen zij elkaar nu meer en zien ze dat er meerwaarde is in het vergelijken van verschillende ziektebeelden, behandelingen en uitkomsten. En dat zien patiënten ook. De ene patiënt met een auto-immuunziekte voelt zich echt niet anders dan een ander, maar heeft andere fenomenen, andere manifestaties, een ander verwacht ziektebeloop. Door dit programma is er samenwerking tot stand gekomen. En door de andere Immunologische onderzoeksprojecten er ook bij te betrekken is die samenwerking alleen maar breder geworden. Zo breng je nog meer expertise samen.

In hoeverre heeft de samenwerking met bedrijven een meerwaarde gehad voor jullie projecten?

In startups en grotere bedrijven is technologie beschikbaar die onderzoekers onvoldoende kennen. De werelden van onderzoekers en het bedrijfsleven zijn relatief van elkaar gescheiden maar bij een samenwerking is je netwerk groter en daarmee ook de mogelijkheid om medicatie makkelijker te testen in de laboratorium setting of in klinisch studieverband. Zo zijn er – als voorbeeld – sommige medicamenten die in de oncologie al vrij veel worden toegepast tegen B cellen, die we ook voor de behandeling van auto-immuunziekten heel graag zouden willen kunnen gebruiken. Het is het belang van de behandelaren, én de farmaceuten om te zien met welke behandeling de verschillende ziektebeelden het best behandeld kan worden, een rationale hiervoor te hebben zodat de patiënt het meeste baat zal hebben bij een specifieke B cel behandeling – ook met nieuwe toepassing van middelen. Dus niet zoals nu gebeurt: door de verschillende immuunsuppressieve middelen na elkaar te proberen, maar liefst direct de meest effectieve of de beste combinatie van middelen het eerst.

Hoe werkt u hierin samen met de patiënt en clinici die de patiënten behandelen?

Wij hebben eigenlijk vanaf het begin de patiëntverenigingen benaderd en van daaruit mensen meegenomen binnen de programmacommissie.

“Dit heeft mogelijk gemaakt dat de vragen die bij patiënten leven duidelijker gearticuleerd bij ons kwamen. Dat heeft mede bepaald op welke manieren we het onderzoek binnen het platform hebben opgezet.”

Bijvoorbeeld binnen de vaccinatiestudies is de vraag ‘als ik gevaccineerd word, krijg ik dan mijn ziekte terug?’ meegenomen in het onderzoek. Dat waren vragen die patiënten uiteraard heel belangrijk vonden om een antwoord op te krijgen. Nu weten we meer. Patiënten kunnen dus in zo’n samenwerkingsprogramma vragen opwerpen die anders niet direct zo prominent op de radar zouden komen van behandelaren en onderzoekers. Het is voor het samenwerkingsplatform ook belangrijk om vast te stellen: wat is voor een patiënt te intensief, wat vinden zij akkoord als behandeling of vaccinatie-regime en waar ligt voor hen over het algemeen de grens? Bovendien is wel telkens weer gebleken dat patiënten heel graag betrokken willen zijn bij onderzoek. Zij willen meer begrijpen van hun ziekte en dat is meer dan begrijpelijk.

Als dit onderzoek er niet was geweest, wat waren we dan misgelopen?

“Zonder meer: cohesie. Cohesie tussen verschillende behandelaren en verschillende onderzoekers. Het heeft ons ook bewust gemaakt van het feit dat je sommige aspecten van onderzoek anders kan organiseren.”

Zo hoeft een patiënt bijvoorbeeld niet meer drie keer in drie maanden tijd naar het priklab te komen maar kan de patiënt nu thuis een vingerprik doen. Sommige dingen kunnen nu dus anders georganiseerd worden. Dat is prettig voor de patiënt en prettig voor hun dokter. Dit is niet iets dat wij echt wilden weten. Maar door corona werden we gedwongen om andere wegen te bewandelen en dat heeft buitengewoon goed uitgepakt. Dit zorgde namelijk ook voor een schaalvergroting van de studie, die mede tot stand gekomen is door extra financiering door ZonMw. Deze schaalvergroting zorgt ervoor dat je grotere groepen kan vergelijken en daardoor een zuiverder resultaat krijgt uit je onderzoek.

Hoe gaat het nu verder?

We willen het bredere geheel van Target to B! met TIMID en DC4Balance vormgeven als ‘ImmuneHealthXL’ voor de komende jaren. Wij hopen dat de partijen die ons tot heden hebben gesteund, ook bereid en geïnteresseerd blijven voor de langere termijn, en dan spreek ik over 10 jaar of langer. Zo kunnen we de resultaten van de huidige onderzoeken steeds meer van concrete toegevoegde waarde laten zijn voor patiënten met auto-immuunziekten.