Interview Prof. dr. Roos Masereeuw over het Drug disposition On-a-Chip

• Algemeen
• Humane Meetmodellen
• Nieuws

Het ontwikkelen van nieuwe medicijnen is een traag en kostbaar proces. Van alle stoffen die worden onderzocht en de eerste labtesten doorstaan, resulteert slechts één op de negen in een nieuw medicijn. Dat komt vooral doordat veel stoffen in de praktijk toch niet goed genoeg werken of niet veilig blijken te zijn voor mensen. Een belangrijke reden hiervoor is dat medicijnen vaak eerst worden getest op proefdieren waarvan de uitkomsten niet goed overeenkomen met die in mensen. De manier waarop een medicijn wordt opgenomen in de darm, zich verspreid door het lichaam, afgebroken en weer uitgescheiden wordt in een proefdier kan heel anders verlopen dan in de mens. Daardoor is het lastig om vooraf goed te voorspellen hoe een medicijn bij mensen zal werken. In het project “Drug disposition On-a-Chip" zijn verschillende ontwikkelingen op het gebied van humane orgaankweken gecombineerd in één model dat erop gericht is om het verloop van een geneesmiddel “in vitro” (buiten het lichaam van de mens) na te kunnen bootsen. Vier “Organ-on-Chip” (OoC) modellen, die de belangrijkste orgaansystemen vormen voor opname, verspreiding, afbraak en uitscheiding van geneesmiddelen, zijn individueel ontwikkeld om later aan elkaar te kunnen koppelen zodat dit sterk lijkt op hoe deze organen in ons lichaam samenwerken. Projectleider en vice-decaan aan de Universiteit van Utrecht Roos Masereeuw vertelt ons meer over dit uitdagende en innovatieve onderzoek, dat inmiddels is afgerond.

Hoe kwam jullie onderzoeksproject tot stand?

‘Het project is ontstaan uit een samenwerking tussen verschillende partners met aanvullende expertise. De kernpartners zijn Dr. Evita van de Steeg van TNO en de afdeling Clinical Sciences van de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht, specifiek de groep van Dr. Bart Spee. Eerder heb ik al samengewerkt met TNO met een postdoc waarmee we een darm-op-een-chip ontwikkelden. Bart Spee is expert op het gebied van lever- en galgang organoïdmodellen. Zelf heb ik een achtergrond in nieronderzoek. Vanuit die gezamenlijke expertise ontstond het idee om een innovatief model te ontwikkelen waarin menselijke organen, darm, lever, nier en galgangen, aan elkaar gekoppeld worden, met als doel het gedrag van geneesmiddelen in het menselijk lichaam beter te kunnen voorspellen.

De aanleiding hiervoor was een duidelijke behoefte: uit een literatuuronderzoek bleek dat dierproeven met ratten niet goed het gedrag van een geneesmiddel in de mens kan voorspellen voor wat betreft de uitscheiding via de nier. Een rat is simpelweg geen mens, en er bestond nog geen model dat alle organen betrokken bij de opname, afbraak en uitscheiding van medicijnen geïntegreerd weergaf. Omdat wij die kennis en technologie in huis hadden, besloten Evita van de Steeg, Bart Spee en ik het initiatief te nemen. Vervolgens zijn er via onze netwerken andere partners aangesloten, zoals Novartis, dat via TNO betrokken raakte, en Cell4Pharma die de niercellen die ik eerder in Nijmegen heb ontwikkeld op de markt brengt. Ook Azar Innovations sloot aan voor de technische ontwikkeling van de chipmodellen. Zo vormden we een sterk consortium, dienden samen een aanvraag in die werd gehonoreerd, waarmee het project officieel van start kon gaan.’

Wat hebben jullie als consortium onderzocht en aangetoond?

‘We zijn gestart met bestaande modellen voor nier en darm, maar een levermodel dat aangesloten kon worden, bestond nog niet. Daarvoor hebben we een nieuwe chip ontwikkeld, waarvoor nu patent is aangevraagd. Het was een complex project, maar dankzij de inzet van drie enthousiaste onderzoekers en intensieve samenwerking zijn we erin geslaagd om drie orgaansystemen afzonderlijk te ontwikkelen en karakteriseren.

Het doel was om het gedrag van geneesmiddelen in het menselijk lichaam zo nauwkeurig mogelijk te voorspellen. Daarvoor moesten we begrijpen hoe een medicijn wordt opgenomen, afgebroken en uitgescheiden, zowel in het lichaam als op de chip. We testten daarom een ‘cocktail’ van geneesmiddelen: stoffen die specifiek via de darm, lever of nier worden verwerkt. Zo konden we beoordelen of ons systeem echt voorspellend was. Daarnaast onderzochten we of primair darmweefsel, afkomstig van mensen, beter functioneert dan de standaard cellijnen. Dat bleek inderdaad het geval, wat een belangrijke bevinding was. Voor de lever ontwikkelden we een nieuwe aanpak waarbij we de belangrijkste levercel op een buisvormig systeem lieten groeien, zodat koppeling met andere organen mogelijk werd. Dat was vernieuwend en essentieel voor verdere integratie.

Met deze nieuwe chip kunnen we nu meerdere organen koppelen. De volgende stap is validatie: het systeem testen met modelstoffen waarvan het gedrag in het lichaam al goed bekend is, bij voorkeur in samenwerking met een farmaceutisch bedrijf.’

Wat is het voordeel van organ-on-chip-technologie ten opzichte van dierproeven? Hoe wordt er binnen de onderzoekswereld aangekeken tegen organ-on-chip?

“Organ-on-chip-technologie biedt een nauwkeuriger alternatief voor dierproeven.”

‘Het grote voordeel is dat je met organ-on-chip-technologie veel specifieker kunt kijken naar hoe menselijke cellen reageren op medicijnen, wat de voorspellende waarde voor de mens vergroot. Toch merk ik dat veel wetenschappers conservatief zijn: ze vertrouwen op bestaande diermodellen die al uitgebreid zijn gevalideerd, en stappen daar niet makkelijk van af. Terwijl er in vitro (buiten het lichaam) al veel meer mogelijk is dan vaak wordt gedacht. Wel blijven sommige complexe processen, zoals het volledige immuunsysteem nog lastig na te bootsen met chips. Maar de technologie ontwikkelt snel, en biedt veel potentie om het aantal dierproeven sterk te verminderen. Het is belangrijk dat alle betrokken partijen; de industrie, regelgevende instanties zoals de EMA, en de academie gezamenlijk optrekken. We moeten uiteindelijk vertrouwen krijgen in alternatieve modellen, zodat we geneesmiddelen die effectief en veilig zijn daarmee op de markt kunnen brengen. Maar zover zijn we nog niet.

“Het is belangrijk om stakeholders zoals de industrie en de wet- en regelgeving mee te nemen, zodat zodra er een nieuwe gouden standaard is, die ook wordt omarmd en erkend.”

Hoe beïnvloedt dit onderzoek uiteindelijk de patiënt?

‘Met dit onderzoek hopen we een directe impact te maken op patiënten die geneesmiddelen gebruiken. Het model dat we ontwikkelen maakt het mogelijk om beter te voorspellen hoe medicijnen zich in het menselijk lichaam gedragen. Daardoor kunnen we bijvoorbeeld bij patiënten die nu moeilijk te behandelen zijn, onderzoeken of een ander geneesmiddel beter zou kunnen werken. Dat kunnen we dan eerst testen met ons model.

Een belangrijk doel is ook het verlagen van de zogeheten attrition rate, het terugtrekken van geneesmiddelen van de markt omdat er later onverwachte bijwerkingen optreden die in de ontwikkelfase niet zijn ontdekt. Door die bijwerkingen eerder op te kunnen sporen, maken we geneesmiddelen niet alleen veiliger, maar kunnen ze ook sneller beschikbaar komen voor patiënten. Dat is winst op meerdere fronten: betere, veiligere medicijnen en een kortere tijd tot ze patiënten daadwerkelijk bereiken. En dat geldt niet voor één specifieke patiëntengroep, maar voor alle patiënten die baat kunnen hebben bij geneesmiddelen.’

Wat zijn de voordelen van een publiek-private samenwerking?

‘Een groot voordeel van deze publiek-private samenwerking is dat we samenwerkten met ervaren partners uit het veld, ieder met hun eigen expertise. Zo gaf Novartis ons waardevolle feedback op de ontwikkeling van het model. Zij konden goed aangeven hoe processen in de praktijk verlopen en waar verbeteringen mogelijk zijn. Daarnaast ondersteunden zij ons bij de analyse van stoffen, dankzij hun bestaande infrastructuur en ervaring.

Ook Azar Innovations speelde een essentiële rol in de technische ontwikkeling van de chip, zonder hun bijdrage was dit niet gelukt, en Cell4Pharma stelde humane niercellen beschikbaar die nodig waren voor het model. Al met al was het echt een win-winsituatie: elke partner droeg iets cruciaals bij, en tegelijkertijd profiteren zij ook van de uitkomsten. Omdat dit onderzoek zich richt op geneesmiddelen, een heel praktisch en toepasbaar domein, leent het zich bij uitstek voor een samenwerking met partijen uit de farmaceutische en biotechnologische sector. Die praktijkgerichtheid zorgt ervoor dat de resultaten sneller vertaald kunnen worden naar echte toepassingen voor patiënten.’

Hoe kijken jullie naar de toekomst?

‘De eerste stap is nu het aantonen van de betrouwbaarheid van het systeem. Dat is echt essentieel voordat we verdere stappen kunnen zetten. Zodra we kunnen laten zien dat het systeem betrouwbaar werkt, willen we in gesprek gaan met de EMA om te kijken wat er nodig is om ons model als gevalideerd systeem geaccepteerd te krijgen. Als dat lukt, zijn we echt een flinke stap verder, en dan verwachten we dat ook de farmaceutische industrie interesse zal tonen. We zijn op dit moment bezig met het aanvragen van een vervolgproject en kijken met vertrouwen naar de toekomst.’

Lees hier meer over dit project.